Für das Hochdurchsatz-Screening von Substanzbibliotheken gibt es derzeit mehrere Ansätze. Im Allgemeinen kann das Screening entweder zielorientiert oder diversitätsorientiert sein. Die hohen Kosten des Screenings und die geringere Wahrscheinlichkeit erfolgreicher Treffer sind die Hauptengpässe für die exponentielle Geschwindigkeit des Screenings. Ein zielorientierter Ansatz mildert diesen Engpass in größerem Maße ab. Zielgerichtete Substanzbibliotheken basieren auf Inhibitoren, die gegen ein spezifisches Protein-Target oder eine verwandte Familie von Targets wie Kinasen, ligandengesteuerte Kanäle, Proteasen usw. entwickelt wurden. Das Screening gegen therapeutische Targets hilft, die Arzneimittelentdeckung rasch voranzutreiben
Um die Target-Bibliothek zu entwerfen, muss das Target zunächst identifiziert werden. Sobald das gewünschte Ziel herausgefunden wurde, besteht der nächste Schritt darin, das geeignete Gerüst zu finden, an das die Erkennungselemente (auch Substituenten/Seitenketten genannt) binden können. Dieser Gerüst-Substituenten-Komplex muss so gestaltet sein, dass er erfolgreich mit dem gewünschten Ziel interagiert. Zusätzlich zur geeigneten Wechselwirkung sollte die chemische Struktur dieses Komplexes so beschaffen sein, dass er leicht synthetisiert und gereinigt werden kann, um ein Replikat im kommerziellen Maßstab herzustellen. Verschiedene nützliche Software-Tools können verwendet werden, um die geeigneten Gerüste für verschiedene Substituenten auszuwählen. Eine einfach zu bedienende und nützliche Software in dieser Hinsicht ist SAR: Scaffold Matching Software. Diese Software verwendet den Algorithmus zum Abgleich von Substratgerüsten, um das beste Gerüst für die Substituenten vorherzusagen, die dann ihre Ziele wie Kinase-Inhibitoren, Parp-Inhibitoren, Egfr-Inhibitoren usw. genau binden können
Beispiel
Um das richtige Gerüst zu finden, muss man die Struktur der Substituentenverbindung kennen. Die Struktur der Verbindung wird mit den Gerüsten abgeglichen, um die bestmögliche Übereinstimmung zu finden. Die folgende Abbildung zeigt zum Beispiel das Molekül und ein mögliches Gerüst, das von der SAR-Software 
 generiert wurde;
Die Software enthält Gerüststrukturen, von denen bekannt ist, dass sie mit menschlichen therapeutischen Targets interagieren. Daher wird das für das Molekül vorhergesagte Gerüst bestätigt, dass es an das gewünschte Ziel bindet. Durch Ziehen des Gerüsts auf das Molekül können Unstimmigkeiten aufgezeigt werden
Die passenden R1- und R2-Substituentenstellen werden gefunden, um die Substituenten an das Gerüst zu binden. So entsteht der Gerüst-Substituenten-Komplex
Im Jahr 2006 wurde eine Liste von 268 molekularen Targets für die Entwicklung von Medikamenten genehmigt, die in der Therapeutic Targets Database zu finden ist. [1]. Eine Analyse des Orange Book der US-amerikanischen FDA und des Centre for Biologics Evaluation and Research ergab, dass bisher 21.000 Arzneimittel entdeckt wurden, von denen 1204 kleine Moleküle sind. Einige dieser Medikamente zielen nur auf ein einziges Ziel ab, während andere eine Reihe potenzieller Ziele hemmen können. Imatinib zum Beispiel ist eines der polypharmakologischen Medikamente, von dem früher bekannt war, dass es nur c-ABL hemmt, aber später wurde festgestellt, dass Imatinib auch mehrere andere Kinasen wie c-KIT usw. hemmt, was seine klinische Relevanz erhöht
Die systematische Analyse von Targets ist der Schlüssel zum Entwurf zielgerichteter Wirkstoffbibliotheken. Mehr als 50 % der Medikamente zielen auf vier wichtige Genfamilien ab:
– Klasse I GPCRs
– Nukleare Rezeptoren
– Ligandengesteuerte Ionenkanäle
– Spannungsgesteuerte Ionenkanäle
Nächste Abbildung [2] zeigt den Anteil der verschiedenen Familien von Arzneimittelzielen. Die Liste zeigt die zehn wichtigsten Targets. Die Übermedikation dieser Targets ist auf ihre Rolle in klinischen Pathologien, insbesondere Krebs, zurückzuführen. Die Entwicklung von Substanzbibliotheken, die auf diese Targets abzielen, hat im Kampf gegen diese Krankheiten sehr geholfen
Schlussfolgerung
Insgesamt sind zielgerichtete Substanzbibliotheken eine große Hilfe bei der Planung der benötigten erfolgreichen Treffer. Verschiedene Softwaretools helfen dabei, neue Inhibitoren mit bereits etablierten Gerüsten zu vergleichen, um die Chemie der neuen Modelle zu verbessern, damit sie zu klinisch anwendbaren Medikamenten werden. Interessanterweise hilft das zielgerichtete Wirkstoffdesign nicht nur bei der Entwicklung von Arzneimitteln für etablierte Zielmoleküle, sondern öffnet auch neuen Forschern die Tür zur Entdeckung und Erforschung neuer Zielmoleküle durch das Design ihrer Substanzbibliotheken.
Referenzen
1 Zheng, C. J. et al. Therapeutische Targets: Fortschritte bei ihrer Erforschung und Untersuchung ihrer Eigenschaften. Pharma. Rev. 2006; 58: 259-279.
2 Overington JP, Lazikani BA et al. How many drug targets are there? Nature Reviews Drug Discovery 2006Dec; 5: 993-996.
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