Es gibt eine Vielzahl von intrazellulären Signalwegen, die durch extrazelluläre Reize aktiviert werden. Unter all diesen wichtigen Signalwegen ist die MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase) einer der wichtigsten Wege. In p38 ist sie für die Stimulierung verschiedener Entzündungsreaktionen durch die Aktivierung von Entzündungsmediatoren verantwortlich. Kinaseinhibitoren sind sehr wirksam gegen den It-Signalweg. Eine große Anzahl dieser Kinasen ist vorhanden und kann in Kombination mit einigen zugelassenen Wirkstoffen (Abirateron) und Kinasen der klinischen Phase II (Sunitinib und HKI-272) eingesetzt werden.VX-745 ist einer der it-Inhibitoren, der spezifisch die Funktionen von p38 it hemmt und daher als entzündungshemmendes Mittel wirkt.
Kürzlich wurde festgestellt, dass p38 it in vier verschiedenen Isoformen vorliegt, nämlich p38?, p38?, p38? und p38? [1]. Im Gegensatz zu VX-702 wurde berichtet, dass VX-745 drei Isoformen von p38 it hemmt, nämlich p38? [2]. Die Wirkung auf p38? konnte in einigen experimentellen Studien nicht bewertet werden. Es ist daher relativ stärker als andere p38-it-Inhibitoren. Sit wirkt auf mehrere Isoformen von p38 it. Diese Isoformen werden durch VX-745 gehemmt, wodurch letztlich das Wachstum von Krebszellen gehemmt und Entzündungen reduziert werden. Dieser Wirkstoff kann auch in Kombination mit anderen Angiogenese-Hemmern eingesetzt werden, um das Absterben von Krebs- oder Tumorzellen zu verstärken.
Patienten mit starken Entzündungen haben auch hohe Werte des Tumor-Nekrose-Faktors- ? (TNF- ?). TNF- ? wird durch das mitogen-aktivierte Protein p38-Kinase auf zwei verschiedene Arten reguliert, einschließlich der Transkriptionsregulierung über NF- ? B und der Translationsregulierung durch TNF- ? 3′UTR des 3′UTR. [3]. Da VX-745 spezifisch auf p38 abzielt, hat es das Potenzial, den Gehalt an Zytokinen (Interleukin-1 und TNF-?) in der Zelle zu regulieren und dadurch Entzündungsstoffe zu reduzieren. [2]. Darüber hinaus wird auch die Menge an Interleukin-6 in BMSCs (Knochenmarkstromazellen) durch diesen Inhibitor kontrolliert, da IL-6 durch TNF-? hochreguliert wird. [4]. Daher spielt dieses VX-745 eine wichtige Rolle bei der Verringerung der Auswirkungen von Zytokinen
Stickstoffmonoxid und Eicosanoide werden am Ort der Entzündung durch bestimmte Enzyme wie iNOS (Stickstoffmonoxid-Synthase) und Cyclooxygenase freigesetzt. Die Produktion der Entzündungsenzyme und Metalloproteinasen MMP2, NNP9 und MMP13 wird durch p38-? it reguliert. [5]. Dies zeigt die lebenswichtige Rolle des p38-?-Enzyms beim Tumor- und Krebswachstum. VX-745 hemmt die p38-? Aktivität und kontrolliert entzündliche Immunreaktionen
Interleukin-6 ist ein Zytokin, das am Wachstum von MM-Krebszellen (Multiples Myelom) beteiligt ist, während VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) eine Rolle bei der Vermehrung von Tumorzellen spielt. Die Sekretion dieser Zytokine wird durch die Anheftung von BMSCs an MM-Zellen stimuliert. Die Expression von Interleukin-6 (IL-6) wird durch BMSCs verstärkt. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurden aufgrund der hemmenden Wirkung von VX-745 niedrigere IL-6-Werte in BMSCs festgestellt. [4].
FAZIT
VX-745 ist ein wirksames Mittel gegen Krebs und ein Inhibitor von p38 MAPK, der mehrere Signalwege kontrolliert, die für Entzündungsreaktionen verantwortlich sind. Dieser Wirkstoff wird derzeit in klinischen Studien der Phase II geprüft. Während dieser Versuche wurde beobachtet, dass dieses Molekül die Entzündung reduziert. VX-745 reguliert die Entzündung aufgrund seiner spezifischen Wirkung auf p38. Dieser Wirkstoff ist für die Regulierung des multiplen Myeloms und anderer entzündlicher Krebsreaktionen nützlich;
REFERENZEN
1. schett G, Smolen JS, et al. aktivierung und Signaltransduktion des p38 it-Signalwegs. Arthritis Rheum 2000 Nov; 43(11):2501-12.
2. Haddad JJ. VX-745. Vertex Pharmaceuticals. Curr Opin Investig Drugs 2001 Aug; 2(8):1070-6.
3 Campbell J, Cathleen J. et al. A novel mechanism of TNF-? regulation by p38 MAPK: involvement of NF-?B and implications for therapy of rheumatoid arthritis1. The Journal of Immunology 2004; 173: 6928-6937.
4 Hideshima T, Akiyama M, et al. p38 MAPK hemmt das Wachstum von Zellen des Multiplen Myeloms im Knochenmarkmilieu. Blood 2003 Jan 15; 101(2):703-5.
5. schindler JF, Monahan JB, Smith WG. p38 Pathway Kinases as Anti-inflammatory Drug Targets. j Dent Res 2007 Sep; 86(9):800-11.
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