Foretinib hemmt sowohl Met als auch VEGFR in ausgewogener Weise

EINLEITUNG

Die Rolle der Tyrosinkinase des mesenchymalen-epithelialen Übergangs (Met) bei verschiedenen Krebsarten wurde bereits in früheren Beiträgen diskutiert. Kurz gesagt, Met ist einer der am stärksten dysregulierten Signalwege bei menschlichen Krebserkrankungen. Patienten mit konstitutiv aktiver Met-Kinase haben in der Regel aggressive, chemotherapieresistente Krebsarten und daher eine schlechte Prognose

In einem früheren Beitrag haben wir mehrere Met-Inhibitoren besprochen, die derzeit als Chemotherapeutika entwickelt werden. Ein solcher Wirkstoff ist Foretinib, der sowohl Met als auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) hemmt. Foretinib wurde durch Hochdurchsatz-Screening identifiziert und rational entwickelt, um gleichzeitig als Proliferationshemmer (Met) und Angiogenesehemmer (VEGFR) zu wirken, um die Hypothese zu testen, dass die Anti-Tumor-Aktivität in einem einzigen Wirkstoff kombiniert werden kann. Die Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Foretinib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden 2010&#13 veröffentlicht;

PHASE I STUDIE

Insgesamt wurden 40 Patienten mit verschiedenen Arten von metastasierten oder inoperablen soliden Tumoren in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden in acht Kohorten aufgeteilt und mit Foretinib 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,6, 2,4, 3,6 und 4,5 mg/kg an fünf aufeinanderfolgenden Tagen von 14 Tagen behandelt

Die Patienten wurden einem Dosis-Eskalationsschema unterzogen, bei dem die Dosis verdoppelt wurde, bis eine Toxizität des Grades 2 in Verbindung mit dem ersten Medikament beobachtet wurde. Die Dosis wurde dann um 50 % erhöht, bis die erste Toxizität des Grades 3 beobachtet wurde. Die höchste verabreichte Dosis war jedoch 4,5 mg/kg. Sobald die maximal verträgliche Dosis erreicht war, wurden weitere Patienten mit dieser Dosis behandelt, um die Sicherheit zu bestätigen

Dreiunddreißig Patienten konnten die Therapie nach der Erstbehandlung fortsetzen. Bei zwei Patienten bildeten sich Hirnmetastasen, vier Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit ab, und ein Patient zog sich aufgrund eines unerwünschten Ereignisses aus der Studie zurück

Dosisabhängige Toxizitäten traten bei 50 % der Patienten auf, die die maximale Dosis erhielten, mit erhöhten Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Lipase-Werten. Bei einer Dosis von 3,6 mg/kg war die Toxizität tolerierbar, nur bei einem von 14 Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei dieser Dosis waren Bluthochdruck Grad 1 oder 2 und Proteinurie Grad 1 oder 2. Bei Langzeitexposition wurden Müdigkeit und einige reversible kognitive Funktionsstörungen beobachtet. Daher wurden 3,6 mg/kg als maximal verträgliche Dosis festgelegt

Pharmakokinetische Daten zeigten, dass Foretinib beim Menschen eine lange Halbwertszeit von etwa 40 Stunden hat. Die Plasmakonzentrationen waren nach der 9-tägigen Pause sehr niedrig und entsprachen im Wesentlichen denen zu Beginn des 14-tägigen Zyklus, was darauf hindeutet, dass es sinnvoll sein könnte, eine niedrigere Dosis zu untersuchen, die während des Behandlungszyklus häufiger verabreicht wird. In der erweiterten Kohorte betrug die durchschnittliche Dosis, die die Patienten tatsächlich erhielten, 3,6 mg/kg/d, mit einer durchschnittlichen Dosis von 240 mg. Daher beträgt die empfohlene Dosis von Foretinib für Phase-II-Studien 240 mg

Es wurden serielle Tumorbiopsien von drei Patienten entnommen, die jeweils einen anderen Tumortyp hatten und mit einer anderen Dosis behandelt wurden. Die immunhistochemische Untersuchung der Biopsien ergab minimale Veränderungen des Gesamt-Met nach der Behandlung mit Foretinib. Die Aktivität der Met-Tyrosinkinase, die anhand des Phosphorylierungsstatus und der nachgeschalteten Signalmoleküle gemessen wird, war jedoch in den Tumoren aller drei Patienten verringert. Außerdem nahm die Zellproliferation nach der Behandlung ab und die Apoptose zu. Alle drei Patienten zeigten jedoch ein geringeres Ansprechen (stabile Erkrankung) auf Foretinibre.

Insgesamt wurden drei bestätigte Teilansprachen (7,5 %) beobachtet, zwei bei Patienten mit papillärem Nierenkarzinom und eine bei einem Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom. Zweiundzwanzig weitere Patienten hatten eine stabile Erkrankung (55 %), was auf ein geringfügiges Ansprechen hinweist

ZUSAMMENFASSUNG

Diese Ergebnisse stammen aus einer Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie mit oralem Foretinib, die erstmals am Menschen durchgeführt wurde. Die Studie zeigte, dass die Exposition gegenüber Foretinib zu klinischer Aktivität bei menschlichen Tumoren führt, was durch drei partielle Reaktionen und 22 Fälle von Krankheitsstabilisierung belegt wird

Foretinib hemmt Met und VEGFR in einer ausgewogenen Weise. Daher stützen die Ergebnisse dieser Studie die Hypothese, dass die Antitumoraktivität durch Hemmung der Tumorproliferation (Met) und der Angiogenese (VEGFR2) in einem einzigen Wirkstoff kombiniert werden kann. Die in dieser Phase-I-Studie beobachtete klinische Aktivität unterstützt Pläne zur Untersuchung alternativer Zeitpläne

Eine weitere Studie mit täglicher Verabreichung von Foretinib wurde bereits abgeschlossen, die Ergebnisse wurden jedoch noch nicht veröffentlicht. Phase-II-Studien mit dem in dieser Studie verwendeten intermittierenden Schema wurden auch bei papillärem Nierenkarzinom und refraktärem Magenkrebs abgeschlossen. Phase-II-Studien mit täglicher Verabreichung bei verschiedenen Tumorarten, einschließlich Leberzellkarzinom und Lungenkrebs, laufen derzeit

REFERENZEN

van Heeckeren WJ, Ortiz J, Cooney MM, et al. (2007) Hypertonie, Proteinurie und Antagonismus des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors: klinische Toxizität, therapeutisches Ziel oder neuer Biomarker? J Clin Oncol 25:2993-5.
Eder JP, Shapiro GI, Appleman LJ, et al (2010) Phase-I-Studie mit Foretinib, c-Met und einem Multitargeting-Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2. Clin Cancer Res 1. Juli 2010 16; 3507

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