In unserem gestrigen Beitrag haben wir die Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Foretinib bei fortgeschrittenen metastasierten soliden Tumoren vorgestellt, der den Übergang von Mesenchym zu Epithel hemmt. Foretinib wurde durch Hochdurchsatz-Screening identifiziert und rational entwickelt, um gleichzeitig als Proliferationshemmer (Met) und Angiogenesehemmer (VEGFR) zu wirken, um die Hypothese zu testen, dass die Anti-Tumor-Aktivität in einem einzigen Wirkstoff kombiniert werden kann. In dieser Studie hatten 10 % der eingeschlossenen Patienten ein papilläres Nierenzellkarzinom. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hälfte dieser Patienten (5 % der Gesamtzahl) teilweise auf Foretinib ansprach. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine klinische Studie der Phase II initiiert, um die Wirksamkeit von Foretinib bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom zu untersuchen. Obwohl die Studie noch nicht abgeschlossen ist und noch keine endgültigen Ergebnisse vorliegen, sind die vorläufigen Ergebnisse, die veröffentlicht wurden, vielversprechend;
An der Phase-II-Studie nahmen 50 Patienten teil, die in zwei Kohorten aufgeteilt wurden. Die erste Kohorte folgte einem abgestuften Dosierungsschema, das dem in der Phase-I-Studie beschriebenen ähnelte. Diese Patienten erhielten an den ersten fünf Tagen eines 14-tägigen Zyklus eine Tagesdosis von 240 mg. Die zweite Kohorte verwendete ein kontinuierliches Dosierungsschema von 80 mg täglich. Zu den am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignissen gehörten Bluthochdruck (27 %), ein Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) (22 %) und Durchfall (11 %). Bei den Patienten der zweiten Kohorte mit kontinuierlicher Dosierung traten weniger unerwünschte Ereignisse auf als bei denen der Kohorte mit intermittierender Dosierung;
Ein bestätigtes teilweises Ansprechen wurde bei vier Patienten (11 %) in der Kohorte mit intermittierender Dosierung beobachtet. Zwei Patienten hatten ein unbestätigtes partielles Ansprechen, bei 28 Patienten war die Krankheit stabil, und bei 2 Patienten kam es zu einem Fortschreiten der Krankheit. Das mediane progressionsfreie Überleben in dieser Gruppe betrug 7,9 Monate, was in etwa der oberen Grenze des Gesamtüberlebensbereichs für Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom entspricht. Ein partielles Ansprechen wurde bei 3 Patienten (21 %) in der Tagesdosis-Kohorte bestätigt. Bei weiteren 11 Patienten war die Krankheit stabil, und bei keinem war sie fortgeschritten
Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit dem papillären Nierenzellkarzinom besonders interessant, da die überwiegende Mehrheit dieser Patienten, etwa 80-90 %, keine bekannten Mutationen im c-Met-Gen tragen. In dieser Studie zeigten 57 % der Patienten in der Gruppe mit intermittierender Dosierung und 31 % der Patienten in der Gruppe mit kontinuierlicher Dosierung Anzeichen einer c-Met-Aktivierung. Von den vier Patienten in der Kohorte mit intermittierender Dosierung, die ein bestätigtes partielles Ansprechen zeigten, wiesen zwei eine c-Met-Aktivierung auf. Darüber hinaus wiesen beide Patienten, die kein bestätigtes partielles Ansprechen zeigten, sowie 15 von 28 Patienten mit stabiler Erkrankung ebenfalls eine c-Met-Aktivierung auf. Den Forschern zufolge deutet dies auf eine klinische Gesamtnutzungsrate von 92 % in der intermittierenden Gruppe hin. In der Kohorte mit täglicher Dosierung hatte einer der drei Patienten mit bestätigtem partiellen Ansprechen eine c-Met-Aktivierung. In Kombination mit 11 Patienten mit stabiler Erkrankung ergibt dies den Forschern zufolge eine klinische Gesamtnutzungsrate von 98 %;
ZUSAMMENFASSUNG
Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Foretinib bei der Behandlung von Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom läuft noch, und die Datenanalyse ist noch nicht abgeschlossen. Die vorläufigen Ergebnisse deuten jedoch stark darauf hin, dass Foretinib eine erfolgreiche Chemotherapie für einige Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom ist. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob Foretinib nur in Fällen wirksam ist, in denen c-Met aktiviert ist. Die bisherigen Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass eine c-Met-Aktivität für die Wirksamkeit von Foretinib nicht erforderlich ist. Es ist möglich, dass die Wirkung von Foretinib auf den VEGFR den Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom auch ohne c-Met einen gewissen Nutzen bringt. Eine weitere Analyse der in die Studie eingeschlossenen Patienten und die Feststellung, welche von ihnen auf die Behandlung mit Foretinib ansprachen, wird den Forschern helfen, eine Phase-III-Studie mit Foretinib bei dieser Krankheit zu planen;
REFERENZEN
1 Srinivasan R, et al „A phase II study of two dosing regimens of foretinib (GSK1363089), a dual MET/VEGFR2 inhibitor, in patients with papillary renal carcinoma“ KCA 2009; Final programme.
2. eder JP, Shapiro GI, Appleman LJ, et al. (2010) „A Phase I Study of Foretinib, a Multi-Targeted Inhibitor of c-Met and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2“. Clin Cancer Res 1 Juli 2010 16; 3507
VERWANDTE BEITRÄGE
Phase-I-Studie mit Foretinib bei metastasierenden soliden Tumoren
Met-Inhibitoren: gezielte Therapien für verschiedene Krebsarten