HDAC-Inhibitoren haben ein großes Potenzial, Tumor- und Krebszellen abzutöten. LAQ824 ist einer der HDAC-Inhibitoren, da die Rolle dieses Wirkstoffs in verschiedenen Experimenten an Tier-Xenografts nachgewiesen wurde. Der Wirkmechanismus ist ähnlich wie bei anderen derartigen Inhibitoren. LAQ824 stoppt das Zellwachstum, indem es den Zellzyklus stoppt oder die Apoptose auslöst.
CHEMISCHE EIGENSCHAFTEN VON LAQ824
Wie andere verschiedene Verbindungen ist LAQ824 eine synthetische Chemikalie und ein Derivat der Hydroxamsäure und ist chemisch auch als Zimtsäure bekannt [1]. Niedrige Konzentrationen von LAQ824 sind selbst bei nanomolaren Konzentrationen wirksam. [2]. Wie Belinostat wird auch LAQ824 klinisch geprüft und befindet sich derzeit in Phase I der klinischen Prüfung. LAQ824 zielt auf H3 (Histon) ab und greift effektiv in dessen Acetylierungsprozess ein. Es ist auch am Abbau bestimmter Proteine beteiligt, insbesondere der Cyclin-abhängigen Kinase 2, die mit einer hohen Expression des Hitzeschockproteins (Hsp 72) einhergeht, was die Wirkung von LAQ824 auf die Chaperonfunktionen von hsp90 zeigt. Diese Verbindung wirkt sich auch auf das CRAF-Protein aus. [2]. Es wird angenommen, dass die Acetylierung von Hsp90 einige Konformationsänderungen verursacht und dadurch seine ordnungsgemäße Funktion beeinträchtigt [2].
DIE ROLLE VON LAQ824 BEI CRA
Es wurde berichtet, dass die Krebszelllinien HMV-I und A2058, die mit CRA, einer 13-cis-Retinsäure, behandelt wurden, keine Wirkung auf diese Zelllinien hatten. Bei Verwendung einer Kombination aus CRA und LAQ824 wurde jedoch eine bis zu 98%ige Hemmung des Wachstums der Zelllinien beobachtet. HDAC-Inhibitoren wirken im Allgemeinen auf Krebsunterdrückergene, was zum Zelltod führt; Entinostat und Pyroxamid zielen beispielsweise auf spezifische Tumorsuppressorgene ab. Die epigenetische Unterdrückung des Retinsäurerezeptors β (RARβ) wird durch diese Inhibitoren aufgehoben. Die RARβ-Genexpression wird durch eine starke Methylierung von Genen, insbesondere in der Promotorregion, und eine Acetylierung von Histonen reduziert. LAQ824 ist in der Lage, das epigenetische Silencing von RARβ2 umzukehren. Durch diesen Mechanismus reaktiviert es die Retinoid-Empfindlichkeit. [4].
LAQ824: AUSLÖSER DER APOPTOSE
Ähnlich wie andere Apoptose-Inhibitoren kontrollierte LAQ824 entweder die G2-Phase des Zellzyklus oder stimulierte die Apoptose in Krebszelllinien (HMV-I- und A2058-Melanomzelllinien). Das Ausmaß der Apoptose-Induktion war jedoch bei den verschiedenen Zelllinien unterschiedlich. Der grundlegende Wirkmechanismus ist die Produktion freier Radikale wie Peroxide und Sauerstoffionen in diesen Melanomzelllinien. Die SM22-Expression wurde auch in HMV-I-Krebszelllinien aufgrund der LAQ824-Induktion beobachtet. Der Tod von Tumorzellen wurde sowohl durch LAQ824 als auch durch CRA [4]. Die Wirkung von LAQ824 beschränkt sich nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf normale Zellen, da in der G2-M-Phase arretierte Zellen festgestellt wurden; diese Ergebnisse wurden mittels Durchflusszytometrie analysiert. Erhöhte Sub-G1-Werte wurden jedoch auch in Krebszelllinien beobachtet. [3]. Die Ergebnisse zeigten, dass LAQ824 eine Wirkung auf Tumor- oder Krebszelllinien hat, aber nicht so sehr auf normale Zelllinien. LAQ824 wirkt sowohl auf H3 als auch auf H4 durch deren verstärkte Acetylierung. [3].
LAQ824: WIRKUNG AUF DAS P21-GEN
Unter den verschiedenen Genen reguliert das p21-Gen den Zellzyklus. LAQ824 steigert die Expression des p21-Gens. [1] [5]. Bestimmte Substrate wie Rb werden durch eine hohe p21-Genexpression hypophosphoryliert. Rb dient als Substrat für eine Kinase (Cyclin-abhängige Kinase). Daher ist eine hohe Genexpression von p21 mit einer gehemmten Kinaseaktivität verbunden. Die Hypophosphorylierung von Rb führt zu einem Stillstand des Zellzyklus in der G1-Phase. Der gesamte Mechanismus zeigt eine indirekte Rolle von LAQ824 im Apoptoseprozess
SCHLUSSFOLGERUNG
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LAQ824 die Apoptose auslöst, indem es den Zellzyklus anhält und auf einige andere Regulatoren des Zellzyklus und des Wachstums abzielt. LAQ824 erzeugt freie Radikale in der zellulären Umgebung. Es ist spezifisch für Tumorzellen. LAQ824 befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung und ist ein vielversprechender Kandidat für die Bekämpfung von Krebs;
REFERENZEN
1 Catley L, Weisberg E, et al. NVP-LAQ824 ist ein potenter neuer Histon-Deacetylase-Inhibitor mit signifikanter Aktivität gegen das multiple Myelom. Blood 2003 Oct 1; 102(7):2615-22.
2 Bono JSD, Kristeleit R, et al. pharmakokinetische und pharmakodynamische Phase-I-Studie von LAQ824, einem Hydroxamat-Histondeacetylase-Hemmer mit einem hemmenden Profil für das Hitzeschockprotein-90, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Clin Cancer Res 2008 Oct 15; 14: 6663.
3. atadja P, Gao L, et al. inhibition of selective tumor cell growth by a novel histone deacetylase inhibitor, NVP-LAQ824. Cancer Res 2004 Jan 15; 64: 689.
4 Kato Y, Salumbides BC, et al. antitumorale Aktivität des Histon-Deacetylase-Inhibitors LAQ824 in Kombination mit 13-cis-Retinsäure bei malignem Melanom des Menschen. Mol Cancer Ther 2007 Jan; 6(1):70-81.
5 Atadja P, Hsu M, et al. molekulare und zelluläre Grundlage der antiproliferativen Wirkung des HDAC-Inhibitors LAQ824. Novartis Found Symp 2004; 259:249-66; Diskussion 266-8, 285-8.
Verwandte Beiträge:
JNJ-26481585 – BREITSPEKTRUMVERBINDUNG
ITF2357 (GIVINOSTAT) – STARKES APOPTOSE-INDUZIERENDES MITTEL.