Entinostat, das auch unter anderen Namen wie MS-275, SNDX-275 und MS-27-275 bekannt ist, gehört zur Klasse der HDAC-Inhibitoren und ist selektiv für HDAC1 und HDAC3. Er erfüllt fast ähnliche Funktionen wie Belinostat und Panobinostat, die ebenfalls HDAC-Inhibitoren sind. Beim Menschen zeigt Entinostat unter In-vivo-Bedingungen bekanntlich eine hohe Antitumoraktivität. Je nach der Höhe der Induktion hat es unterschiedliche Wirkungen in Krebszellen. Dieser Wirkstoff befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase I
Der Kernbereich von Tumorzelllinien enthält Histone, und es hat sich gezeigt, dass Entinostat diese Histone mit hoher Wirksamkeit hyperacetyliert. Entinostat ist ein synthetisches Banzamid-Derivat mit dem chemischen Namen N-(2-Aminophenyl)-4-…[N-(pyridin-3-yl methoxycarbonyl) aminomethyl] Benzamid [1]. Bei Leukämie wird das Wachstum von Tumorzelllinien durch Stimulation mit diesem Derivat gestoppt. In diesen leukämischen Zelllinien sind Tandemgene, wie das FLT3-ITD-Gen, jeweils in einer einzigen Kopie mutiert. Wenn Entinostat gehemmt wird, werden die Spiegel von l-phosphoryliertem und gesamtem FLT3 reduziert. Dies führt zu einer Akt-ERK-STAT5-vermittelten Deaktivierung des nachgeschalteten Signalwegs. Die Acetylierung von HSP90 ist auch eine Reaktion auf die Induktion von [2].
Ein aktinbindendes Protein namens Gelsolin und ein weiteres Protein namens p21WAF1/CIP1 sind beide für die Tumorunterdrückung verantwortlich. Nach einer 48-stündigen Stimulierung durch Entinostat sind die intrazellulären Spiegel dieser Proteine in den Zellen stark erhöht. p53 stimuliert p21WAF1/CIP1, wodurch die Spiegel der zyklinabhängigen Kinasen sinken. Entinostat hat keine Auswirkungen auf die P53-Genexpression. Tatsächlich ist der Acetylierungsprozess von Histonproteinen der grundlegende Mechanismus hinter dem Stimulationsprozess, der auch zum Zelltod führt. [1].
Bei allen Konzentrationen induzierte Entinostat die Acetylierung von H3- und H4-Histonen. Bei einer Induktion von 1 μm hatte es eine antiproliferative Wirkung und stoppte das Wachstum von Krebszellen (U937). Sehr niedrige Konzentrationen von Entinostat bewirkten einen Stillstand des Zellzyklus in der G0-G1-Phase. Bei der Verwendung in verschiedenen Kombinationen erwies sich dieses Molekül als nicht toxisch. Allerdings kann diese Verbindung auch in Kombination mit DNA-Transferasen verwendet werden
Bei höheren Konzentrationen, bis zu 5μm, verursacht es den Zelltod durch Stimulierung des apoptotischen Weges. Bei dieser Konzentration werden p27KIP1, p21CIP1/WAF1 und pRB abgebaut, was die Apoptose fördert. [3]. Die Stimulation der Apoptose ist ein rezeptorunabhängiger Prozess. Durch den Abbau von p21CIP1/WAF1 werden die Mitochondrien geschädigt, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion und damit zur Apoptose führt. [5]. Nach Durchsicht der chemischen Bibliotheken entdeckten die Wissenschaftler, dass Entinostat auch die Blut-Hirn-Schranke (die Schranke zwischen dem Gehirn und dem Blut) überwinden kann. Dies ist also eine weitere einzigartige Eigenschaft dieser Verbindung
Die Unterdrückung von Tumorsuppressorgenen kommt in Lungenkrebszelllinien vor und ist auch bei einigen anderen Krebsarten und Tumoren zu beobachten. Entinostat verbindet sich mit DNA-Methyltransferasen und bewirkt die Expression dieser epigenetisch zum Schweigen gebrachten Gene. [4]. Die Wiederexpression dieser wichtigen Gene in Kombination mit dem Medikament hat eine stärkere Wirkung auf Tumor- und Krebszellen. Auf diese Weise werden die Krebszellen durch gegenseitige Verstärkung abgetötet
FAZIT
Entinostat, ein potenter HDAC-Inhibitor, reguliert das Wachstum von Krebszelllinien und zeigt je nach Induktionskonzentration verschiedene Arten von Wirkungen. Er verursacht mitochondriale Schäden, die zur Apoptose führen. Auch die Expression verschiedener Tumorsuppressorgene wird durch Entinostat kontrolliert. Es ist ein weiterer führender Inhibitor der HDAC-Familie, der vielversprechend für die Behandlung von Krebs und Tumoren ist, entweder allein oder in Kombination mit verschiedenen DNA-Transferasen
REFERENZEN
1 Saito A, Yamashita T, et al. ein synthetischer Inhibitor der Histon-Deacetylase, MS-27-275, zeigt deutliche In
vivo Antitumor-Aktivität gegen menschliche Tumore. PNAS 1999 Apr 13; 96(8): 4592-4597.
2 Nishioka C, Ikezoe T, et al. MS-275, ein neuartiger Histon-Deacetylase-Inhibitor mit Selektivität für die
HDAC1, induziert den Abbau von FLT3 durch Hemmung der Chaperonfunktion des Hitzeschockproteins 90 in
AML-Zellen. Leuk Res 2008 Sep; 32(9):1382-92.
3 Gervais JLM, Seth P und Zhang H. Cleavage of the CDK inhibitor p21Cip1/Waf1 by caspases in an early
Ereignis während DNA-Schaden-induzierter Apoptose. The Journal of Biological Chemistry 1998 Juli 24;273:
19207-19212.
4 Juergens RA, Vendetti F, et al. Phase I Studie von 5-Azacitidin (5AC) und SNDX-275 bei fortgeschrittener Lungen
Krebs (NSCLC) J Clin Oncol 26; 2008 (Mai 20 suppl; abstr 19036).
5 Rosato RR, Almenara JA, and Grant S. The Histone Deacetylase Inhibitor MS-275 Promotes
Differenzierung oder Apoptose in menschlichen Leukämiezellen durch einen Prozess namens Generation
Reaktive Sauerstoffspezies und Induktion von p21CIP1/WAF1 1. Cancer Res 2003 July 1; 63: 3637.
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