ERK5 ist ein wichtiges Mitglied der MAPK-Familie. Es muss für das ordnungsgemäße Wachstum und die Aufrechterhaltung von neuronalen Zellen und Geweben aktiviert werden. Der ERK5-Phosphorylierungspfad wird durch BIX02189 gehemmt. Und dieses BIX02189 ist ein leistungsfähiger Schlüssel zur Analyse der ERK5-Funktion und der von ihr aktivierten Signalwege. Die Molekülgröße von ERK1/2 ist nur halb so groß wie die von ERK5, während die Aminotermini der beiden nahezu homolog sind. Der Carboxyl-Terminus hat jedoch einen einzigartigen Charakter, da er hohe Prolin-Regionen und ein Kernlokalisierungssignal aufweist. [1].
BIX02189 ZIELT AUF DEN ERK5-SIGNALÜBERTRAGUNGSWEG
Zellproliferation, Wachstum oder Differenzierung und Zelltod werden in erster Linie durch MAP-Kinasen oder ERKs reguliert. Die Verwendung des Inhibitors BIX02189 ermöglichte die Untersuchung des Signalübertragungsweges, der über G-Proteine zu ERK5 führt, da BIX02189 ein Kinaseinhibitor ist. Die Aktivierung der Transkription verschiedener Gene hängt von der Phosphorylierung von ERK5 ab. ERK5 wird durch Autophosphorylierung des Carboxy-Terminus aktiviert. Aktiviertes MEK5 wird weiter an Tyrosin- und Threoninresten phosphoryliert. G-Protein-gekoppelte Signalwege, die zu ERK führen, werden unter Verwendung des Inhibitors BIX02189 untersucht. [2]. Der ERK5-Signalweg wird durch verschiedene Liganden wie verschiedene Wachstumsfaktoren wie NGF, EGF und Stimulanzien wie Stress usw. stimuliert. Die ERK-Aktivierung ist mit heterotrimeren G-Proteinen (G13, G12? und Gq?) verbunden. [1]. Andere kleine Proteine wie Rac, Rho, Ras und ?Cdc42 sind an diesem Prozess nicht beteiligt. Der wichtigste der vielen Wege, die an der ERK5-Aktivierung beteiligt sind, ist der MEKK2/3-MEK5-Signalweg
Gi/o (?? Untereinheiten) bewirkt eine Herunterregulierung des ERK5-Signalwegs. Der eigentliche Mechanismus, der diese Hemmung steuert, betrifft den EGF-Rezeptor und seine Bindungsaffinität für die Gi/o/?-Untereinheiten: Tyrosinreste des EGF-Rezeptors werden autophosphoryliert und teilweise gehemmt, was wiederum die Gi/o/?-Untereinheiten zur Bindung an die EGF-Rezeptorstelle stimuliert. Die Hemmung der Interaktion zwischen Tyrosinkinase und MEKK2/3 wird durch die G? [4].
BIX02189, STIMULIERT DURCH NEUROTROPHINE, AKTIVIERT WEITER ERK5
Die Synthese von Katecholaminen wird durch das Enzym Tyrosinhydroxylase vermittelt, während die Regulierung des Katecholaminspiegels durch die Aktivierung von ERK5 erfolgt. BDNF und NGF sind als Neutrotropine für die ERK5-Aktivierung verantwortlich, und zwar zunächst durch die Aktivierung von Rap1. Ras ist eine bekannte Familie von Proteinen. Auch Rap1 gehört zu dieser Proteinfamilie. Es wird durch Neutrophine aktiviert, was wiederum ERK5 über den MEKK2-Aktivierungsweg aktiviert. Somit ist der MEKK/MEK5/ERK5-Weg, der durch Rap1 stimuliert wird, für das aktive Überleben von neuronalem Gewebe wesentlich. Das Wachstum von neuronalem Gewebe wird durch die von BIX02189 vermittelte Blockade des MEK5/ERK5-Signalweges gestoppt. Diese Verbindung kann auch in Kombination mit anderen MAPK-Inhibitoren wie BI6727 und INCB018424 
 verwendet werden;
MEK5 HEMMT BIX02189
MEK5 ist von Natur aus eine Kinase, und dieses katalytisch aktive MEK5-Enzym kann durch BIX02189 wie auch durch andere Kinase-Inhibitoren gehemmt werden. Seine spezifische Wirkung ist die Phosphorylierung von ERK5 in Hela-Zellen, während es für ERK1/2 keine andere Rolle spielt als seine Phosphorylierung oder Aktivierung. Es wurde ein durch MEF2C verursachter nachgeschalteter Effekt im ERK5/ MEK5-Signalweg beobachtet. Dies ist auf die durch BIX02189 induzierte Unterdrückung der Transkriptionsaktivität zurückzuführen. [5].
FAZIT
Die spezifische Aktivität von ERK5 in Zellen wird von Wissenschaftlern mit Hilfe eines kürzlich entdeckten Inhibitors von ERK5 und MEK5 namens BIX02189 untersucht. Dieser Inhibitor hat eine Schlüsselrolle bei der Entdeckung der wichtigen Wirkungen von ERK5 gespielt. Kurz gesagt, der Inhibitor BIX02189 hat den Wissenschaftlern geholfen zu untersuchen, wie Tyrosinhydrolase-Enzyme durch Aktivierung und Deaktivierung von ERK5 aufrechterhalten werden. Dieser BIX02189-Inhibitor hat sich als Tor zur Analyse der physiologischen Funktionsweise des ERK5/MEK5-Signalwegs in Zellen erwiesen;
REFERENZEN
1 Obara Y, Nakahata N. Signaltransduktionsweg, der zur Aktivierung der extrazellulären signalregulierten Kinase 5 (ERK5) über G-Proteine und ERK5-abhängige neurotrophe Effekte führt. Mol Pharmacol 2010 Jan;77(1):10-6.
2 Morimoto H, Kondoh K, et al. Aktivierung der C-terminalen transkriptionalen Aktivierungsdomäne von ERK5 durch Autophosphorylierung. The Journal of Biological Chemistry 2007 Dec 7; 282: 35449-35456.
3 Kato Y, Tapping RI, et al. Bmk1/Erk5 ist für die durch den epidermalen Wachstumsfaktor induzierte Zellproliferation erforderlich. Nature 1998 Oct 15; 395(6703):713-6.
4 Obara Y, Okano Y, et al. Betagamma-Untereinheiten von G(i/o) unterdrücken EGF-induzierte ERK5-Phosphorylierung, während sie die ERK1/2-Phosphorylierung verstärken. Cell Signal 2008 Jul;20(7):1275-83.
5 Tatake RJ, Neill MM, et al. Identifizierung von pharmakologischen Inhibitoren des MEK5/ERK5-Signalwegs. Biochem Biophys Res Commun 2008 Dec 5;377(1):120-5.
Verwandte Beiträge:
BIX 02188: EIN STARKER HEMMSTOFF FÜR DEN STETIGEN FLUSS
AZD6244 (SELUMETINIB) – EIN MUTAGEN DER RAF-GENE
Verwandt mit BIX02189: POTENCENS KINASE INHIBITOR
BIX 02189 – HILFT BEI DER UNTERSUCHUNG DES MEK5/ERK5-STOFFWECHSELWEGS
EINLEITUNG ERK5 ist ein Mitglied der MAPK-Familie von Proteinen. Seine Aktivierung ist für die regelmäßige Aufrechterhaltung und das Wachstum von neuronalem Gewebe erforderlich. BIX 02189 …
BIX 02188: EIN STARKER INHIBITOR DES STABILEN FLUSSES
EINLEITUNG Ein stabiler Blutfluss ist die einzige Möglichkeit, Atherosklerose zu verhindern. Scherspannung kann die Verhärtung der Blutgefäße verhindern. …
BIX02188: HILFT BEI DER UNTERSUCHUNG DER PHYSIOLOGISCHEN ROLLE VON ERK5
EINLEITUNG Bei der Atherosklerose verdicken und verhärten sich die Wände der Arterien durch die Ablagerung von Fetten an der Innenseite der Wände. …