Ein gleichmäßiger Blutfluss ist die einzige Möglichkeit, Arteriosklerose zu verhindern. Scherspannung kann die Verhinderung der Verhärtung von Blutgefäßen bewirken. Wenn also Scherstress durch Flüssigkeitsströmung ausgeübt wird, führt dies zur Verhinderung von Atherosklerose in vivo. Atherosklerose, die zu oxidativem Stress führt, wird auch mit einer erhöhten Expression von VCAM1 in Verbindung gebracht… Ein gleichmäßiger Blutfluss reduziert die VCAM1-Expression durch TNF-?-Vermittlung. BIX02188 gehört zur Klasse der MAPK-Inhibitoren und hemmt selektiv MEK5 und kann den Effekten eines konstanten Blutflusses widerstehen, ist also ein Kinaseinhibitor. [1].
BIX 02188: SEINE ROLLE BEI DER HEMMUNG VON JNK
Der Blutfluss kann die TNF-? vermittelte VCAM1-Expression durch Hemmung von JNK regulieren. Eine Gruppe von MAPK-Kinasen, die durch den Blutfluss aktiviert wird, hemmt die Phosphorylierung und bewirkt eine Stimulierung von ASK1-JNK im Downstream. MEK5 erwies sich als das beste Ziel, um die Auswirkungen des Flusses zu blockieren. Konstanter Fluss blockierte die Apoptose in Endothelzellen über den MEK5-BMK1-Aktivierungsweg. Auch die Aktivierung von PKC hemmt die durch den Fluss vermittelte Apoptose. Sowohl ERK1/2 als auch BMK1 werden durch den Fluss aktiviert, und bestimmte Inhibitoren wie BI6727 und CHIR-99021 hemmen diese Aktivierung. Die Phosphorylierung von BMK1 wird durch BIX02188 selektiv gehemmt, und dieser Prozess ist dosisabhängig. Der MEK5-BMK1-Weg wird von TNF-? zur Aktivierung von JNK genutzt. Der Inhibitor BIX02188 hebt die induzierte Aktivität des JNK-Stroms vollständig auf. [1].
BIX 02188 ZIELT AUF BMK1
Der Tod von Endothelzellen wird durch BMK1 oder auch Big Mitogen-Activated Protein Kinase, alternativ auch ERK5 genannt, vermittelt. Ein kurzer Abfall des Wachstumsfaktors bewirkt die Aktivierung der Apoptose von Krebszellen durch eine 5,2-fache Erhöhung der Caspase-3-Aktivität. Eine Überexpression von MEK5 wird durch diese Caspase-Aktivität gehemmt. CA-MEK5 oder flüssigkeitsstimulierter Scherstress induziert die Aktivität des Bad-Proteins, was wiederum eine Phosphorylierung des Bad-Proteins an zwei Stellen, nämlich Ser136 und Ser112, bewirkt. BMK1, die Infektion, die für die Hemmung dieser Phosphorylierung verantwortlich ist. [2]. BMK1 wird durch BIX 02188 gehemmt, und folglich wird der Tod von Endothelzellen durch diese Phosphorylierung gefördert
BIX 02188 UND ERK5-FUNKTION IN NEURONALEN ZELLEN
Die Entdeckung eines selektiven Inhibitors von MEK5/ERK5 ist für die Wissenschaftler sehr nützlich. Dies half ihnen, die Rolle von BMK1/ERK5 für das neuronale Überleben in vivo und in vitro sowie für eine verstärkte Differenzierung zu finden. Der ERK1/2-Aktivierungspfad ist stärker untersucht worden als der ERK5-Aktivierungspfad. Die Aminotermini von ERK5 und ERK1/2 sind zu 50 % homolog und benachbarte Proteine, während fast die Hälfte der Aminotermini von ERK5 für die Kodierung der Kinasedomäne verantwortlich ist. Der Carboxyl-Terminus von ERK5 ist einzigartig, und dieser einzigartige Carboxy-Terminus kodiert ein Gen-Kernlokalisierungssignal (NLS) und 2 Regionen mit hohem Prolin-Anteil. [3] [4]. Die Tyrosin- und Threoninreste von ERK5 werden von MEK5 phosphoryliert. Die MEKK2,3/MEK5-vermittelte Kinasekaskade ermöglicht es G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), ERK5 über Ras/MEK1/2/Raf- oder B-Raf/Rap1/MEK1/2-Wege zu stimulieren. [5]Diese Aktivierung bewirkt eine Stimulierung der Zelldifferenzierung und -proliferation. ERK5 spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Bildung von neuronalem Gewebe
SCHLUSSFOLGERUNG
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich BIX 02188 als wirksamer Kinaseinhibitor und auch als aktive Verbindung von MAPK-Inhibitoren erwiesen hat. Wichtige Targets wie ERK5, MEK5 und BMK1 werden durch BIX 02188 stark gehemmt. Die Hemmung wichtiger MAPKs führt zum Zelltod oder zur Apoptose. Dieser Wirkstoff hat sich in verschiedenen In-vivo- und In-vitro-Tests als aktiv erwiesen, was sein Potenzial für die Behandlung von Krebs zeigt, und er hat sich als aktives Mitglied der Klasse der Apoptose-Inhibitoren erwiesen
REFERENZEN
1 Li L, Tatake RJ, et al. fluid shear stress inhibits TNF-mediated JNK activation via MEK5-BMK1 in endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2008 May 23; 370(1):159-63.
2. Pi X, Yan C, Berk BC. Große mitogen-aktivierte Proteinkinase (BMK1)/ERK5 schützt Endothelzellen vor Apoptose. Circ Res 2004 Feb 20;94(3):362-9.
3 Nishimoto S, Nishida E. MAPK signaling: ERK5 versus ERK1/2. EMBO Rep 2006 Aug; 7(8):782-6.
Wang X, Tournier C. Regulation zellulärer Funktionen durch den ERK5-Signalweg. Cell Signal 2006 Jun; 18(6):753-60.
5 Obara Y, Nakahata N. Ein Signaltransduktionsweg, der zur Aktivierung der extrazellulären signalregulierten Kinase 5 (ERK5) über G-Proteine und ERK5-abhängige neurotrophe Effekte führt. Mol Pharmacol 2010 Jan;77(1):10-6.
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