Das Schöne an der Natur ist, dass sie jede einzelne Reaktion in uns unter Kontrolle hält. Es gibt nicht nur Disziplin bei der Schaffung neuer Gebilde, sondern auch Anstand bei der Zerstörung älterer, wenn sie nicht benötigt wird. Die programmierte Zerstörung von Zellen wird Apoptose genannt. Jede Störung der Einleitung oder des Prozesses der Apoptose kann zu schweren Krankheiten, einschließlich Krebs, führen. Bei verschiedenen Krebsarten wurden bisher Probleme festgestellt, die den Apoptoseweg hemmen. Dies hat dazu geführt, dass Bibliotheken von Wirkstoffen mit apoptosefördernden Substanzen entwickelt werden müssen. Solche Medikamente sind in der Lage, die Zellteilung zu hemmen und dadurch die Tumorbildung und Metastasierung zu verhindern
Der Prozess der Apoptose
Die apoptotischen Wege werden grob in intrinsische und extrinsische apoptotische Wege unterteilt. Der extrinsische Weg wird aktiviert, wenn extrazelluläre Todesliganden wie der TNF-Ligand oder der TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) an Todesrezeptoren binden. Diese Bindung stimuliert die nachgeschaltete Signalkaskade. Die Fas-assoziierte Todesdomäne wird rekrutiert, gefolgt von Caspase 8, die zu Caspase 8 aktiviert wird. Dies stimuliert die Caspase 3/7, die schließlich die Apoptose einleitet. Der intrinsische Weg wird durch Chemo- oder Strahlentherapie stimuliert. Dieser Weg führt zur Aktivierung von p53-vermitteltem Smac und Caspase-9, die wiederum Caspase-3/7 stimulieren und so die Apoptose anregen. Manchmal kommt es durch die BID-Caspase-8-vermittelte Proteolyse zu einem Cross-Talk zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen Signalweg. Inhibitorische Apoptoseproteine (IAPs) sind der Schlüssel zur Verhinderung von Zellselbstmord. IAPs hemmen die Hemmung von Caspase-3, Caspase-7 und Caspase-9. Smac-Mimetika binden jedoch IAPs und fördern die Apoptose, wie in der folgenden Abbildung dargestellt. [1]. Die Natur hält ein Gleichgewicht zwischen der Expression von apoptosefördernden und apoptosehemmenden Faktoren aufrecht, um Krankheiten wie Krebs zu verhindern
Ziele der Apoptose
Informationen über apoptotische Wege legen nahe, dass bestimmte molekulare Ziele [2] hervorgehoben wurden, die für die Entwicklung von Arzneimitteln genutzt werden können. Sobald die Targets identifiziert sind, wird es einfacher, Hemmstoffe gegen spezifische Targets rational zu entwickeln, als blindlings Screening-Prozesse zu befolgen
Todesrezeptoren (TRAIL-Rezeptoren, CD95/Fas, TNF)
Caspasen (Pan-Caspase, Caspase-1, Caspase-3, Caspase-6, Caspase-9)
IAPs und Smac
Survivin
Bcl-2-Proteine (antiapoptotische Bcl-2-Mitglieder, pro-apoptotische Bcl-2-Mitglieder)
p53
Apoptose-Induktoren versus Inhibitoren
Apoptose-Inhibitoren werden zur Heilung einiger Krankheiten benötigt, z. B. ist Krebs das abnorme Wachstum von Zellen. Indem sie die Apoptose dieser Zellen auslösen, können sie verhindern, dass sich die Krankheit ausbreitet. Mehrere Apoptose-Induktoren sind in Wirkstoffbibliotheken verfügbar, darunter Belinostat, Vorinostat usw;
Es gibt Krankheiten, die eine Hemmung der Apoptose erfordern, wie z. B. Herzinfarkt, Sepsis, Schlaganfall, Lebererkrankungen usw. Diese Krankheiten induzieren die Produktion von „Caspasen“, die in geschädigtem Gewebe zur Apoptose führen. Apoptoseinhibitoren werden in diesen Fällen als Arzneimittel eingesetzt, um Gewebeschäden in empfindlichen Organen wie Gehirn, Leber, Herz usw. zu verhindern. Inhibitoren wie VX-765 sind in Substanzbibliotheken verfügbar, um die Apoptose zu umgehen;
Krebsmedikamente als Apoptose-Induktoren
Darüber hinaus sind mehrere wichtige Krebsmedikamente dafür bekannt, dass sie die Apoptose fördern und damit die unkontrollierte Zellteilung hemmen. Die folgende Abbildung zeigt [3]gibt einen Überblick über die Bedeutung von apoptosefördernden Krebsmedikamenten wie Imatinib, Trastuzumab, Gefitinib, Bortezomib (Velcade), Cetuximab und Bevacizumab auf dem Arzneimittelmarkt. Die goldenen Balken beziehen sich auf den Umsatz mit diesen Medikamenten im Jahr 2003 in Mio. USD, während die blauen Balken den Umsatz im Jahr 2004 in Mio. USD anzeigen;
Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Wirkstoffbibliotheken, die auf die Apoptose abzielen, für die Krebsforschung und die Entdeckung von Medikamenten äußerst nützlich sind. Apoptose ist ein wichtiges Ziel, dessen Regulierung Krebs und andere Krankheiten verhindern kann. Der Prozess der Apoptose ist ein interessantes Ziel für chemische Bibliotheken, da sowohl die Hemmung als auch die Induktion des Prozesses in der pharmazeutischen Industrie genutzt werden kann. Chemische Bibliotheken bieten eine breite Palette von Verbindungen, die zur Induktion oder Hemmung der Apoptose eingesetzt werden können, wodurch die unkontrollierte Zellteilung gehemmt und Gewebeschäden verhindert werden!