Verschiedene Mutationen sind die Hauptursache für Krebs oder Tumorwachstum. Bislang wurden viele Signalwege untersucht, um die Mechanismen des Krebswachstums und der Proliferation zu verstehen. Die wichtigsten dieser Wege sind der von Ras abgeleitete und der nachgeschaltete Raf-MEK1/MEK2-ERK1/ERK2. Die Stimulierung von ERK1/2 während der Phosphorylierung im Zellkern oder im Zytoplasma führt zur Aktivierung verschiedener Substrate, was letztlich zu vielfältigen Reaktionen in der Zelle führt. Dieser Signalweg ist daher wichtig für das Zellwachstum, die Proliferation und Differenzierung sowie den Zelltod. [1]. In den Substanzbibliotheken gibt es mehrere Inhibitoren, die als MAP-Kinase-Inhibitoren wirken. PD0325901 ist einer dieser Inhibitoren, der auf diesen lebenswichtigen Signalweg in der MEK1/2-Stufe abzielt. Verschiedene humane Xenotransplantat-Modelle wurden analysiert, um die Auswirkungen von PD0325901 zu erforschen; es hat sich als wirksamer Krebswirkstoff erwiesen
Die Entdeckung von CI-1040 ging PD0325901 bei der Entwicklung verschiedener Wirkstoffe voraus, die auf MEK im MAP-Kinase-Stoffwechselweg abzielen können. CI-1040 durchlief erfolgreich die klinischen Studien der Phase I, scheiterte aber leider an den Studien der Phase II. PD0325901 ist ein Analogon von CI-1040 und hat sich als potenter MEK-Inhibitor erwiesen. Dieser Inhibitor ist Berichten zufolge 500-mal stärker als CI-1040 und ist ein Nicht-Kompetitor-Inhibitor, da er nicht durch die Anwesenheit von ATP (Adenosintriphosphat), dem natürlichen Substrat von MEK, beeinträchtigt wird. [2]. Unter In-vivo-Bedingungen hemmte diese Verbindung bei einer Konzentration von 1 µM die phosphorylierte Form von MEK (MKK1). In einigen Experimenten konnten wir beobachten, dass dieser Inhibitor auch unphosphoryliertes MKK1 stärker hemmen konnte, was seine Wirksamkeit bei der Hemmung von ERK1/2 beweist. Der epidermale Wachstumsfaktor oder EGF aktiviert ERK1/2. Dieser Wirkmechanismus wurde durch PD0325901 vollständig unterdrückt. [3].
Eine weitere Proteinkinase, die als MKK5 bekannt ist, ist mit einer anderen Kinase, MKK1, verwandt. Die Aktivierung von ERK5 kann auch mit Hilfe von MKK5-Inhibitoren gezielt angegangen werden, da ERK ein Substrat für MKK5 ist und sich stromabwärts von MKK5 befindet. PD0325901 war nicht in der Lage, MKK5 zu hemmen, wenn die gleiche Konzentration verwendet wurde, bei der ERK1/2 wirksam gehemmt wurde. Daher konnten sie die EGF-stimulierte ERK5-Aktivität nicht hemmen. Diese Aktivität wurde durch Gelelektrophorese und durch Beobachtung der Mobilität der aktiven Proteine analysiert. Bei Anwendung einer Konzentration von 2 µM der Verbindung wurde jedoch festgestellt, dass die Phosphorylierung von ERK5 signifikant gehemmt wurde. [3].
Das Schilddrüsenkarzinom oder PTC ist die häufigste Krebsart, die die Schilddrüse betrifft. Bei PTC gibt es in erster Linie zwei Arten von Mutationen, eine PTC/RET-Umlagerung und in zweiter Linie eine BRAF-Genmutation. Eine der häufigsten der vielen Mutationen befindet sich an Position 1799, wo Adenin durch Thymin ersetzt ist. Diese Position befindet sich im Exon 15, und das mutierte Gen kodiert Glutaminsäure anstelle von Valin. Diese Veränderung erscheint im B-Raf-Protein als V600E und befindet sich an Codon Nummer 600. Sie hat eine ähnliche Funktion wie die Phosphatgruppe bei der Aktivierung von BRAF aufgrund der negativen Ladung der Glutaminsäure. [4]. Fusionierte oder chimäre Onkogene verursachen RET/PTC-Rearrangement. Das H4-Gen fusioniert auch mit dem Kinase-Gen und diese fusionierten Gene werden als RET/PTC1 bezeichnet. [5]. RET/PTC2 und RET/PTC4 sind ebenfalls vorhanden. PD0325901 hat sich als sehr wirksam bei der Hemmung dieser mutierten Gene erwiesen und kann in Kombination mit anderen Anti-Apoptose-Medikamenten eingesetzt werden
SCHLUSSFOLGERUNG
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich PD0325901 in einem Screening der Wirkstoffbibliothek als selektiv für MEK1/2 erwiesen hat. Verschiedene zellbasierte Experimente haben auch seine Wirksamkeit gegen ERK5-Phosphorylierung gezeigt