Vor der Entdeckung und Synthese von LY294002 fanden Forscher einen PI3K-Hemmer namens Quercetin. Es ist ein Naturprodukt und ein Bioflavinoid. Die Forscher fanden heraus, dass Quercetin PI3K mit einer IC50 von 3,8uM (1,3ug/ml) hemmen kann. Außerdem kann Quercetin an die ATP-bindende Stelle von PI3K binden und so die PI3K-Aktivität hemmen. Quercetin ist jedoch nicht stark genug, um PI3K zu hemmen. Der IC50-Wert von Quercetin ist zu hoch. Mit einem hohen IC50-Wert hemmt Quercetin nicht nur PI3K, sondern möglicherweise auch andere Veral-Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen. Die Forschung untersucht also Quercetin und synthetisiert Analoga von Quercetin. Und dann haben sie LY294002 aus einer Liste von Verbindungen wie LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, LY297978, LY303511, LY297962, LY298619 und LY297495 erhalten;
Diese Verbindungen haben die folgende allgemeine Struktur mit einigen spezifischen Gruppen gemeinsam:
Die Gruppen R1 und R2 sind in diesen Verbindungen unterschiedlich.
LY294002 hemmte PI3K stärker, hemmte aber immer noch andere Kinasen wie Caseinkinase II.
Anschließend beschrieb ich den Syntheseprozess von LY294002.
Einige Verbindungen werden aus natürlichen Produkten hergestellt. Andere werden entwickelt. Forscher, die an der Entdeckung neuer Inhibitoren interessiert sind, haben ihre Verbindungen ausgehend von einem Ausgangspunkt entwickelt, einer Verbindung, die aufgrund ihres therapeutischen Potenzials aus einer Gruppe von Verbindungen ausgewählt wurde, die nach dem Zufallsprinzip im HTS (High-Throughput-Screening) synthetisiert wurden. Einige PI3K-Inhibitoren und einige der von mir erwähnten HIF-Inhibitoren wurden alle auf diese Weise entdeckt. Wenn Sie viele der in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters oder anderen ähnlichen Zeitschriften veröffentlichten Artikel lesen, wissen Sie, wie beliebt dieser Weg ist
Es gibt aber auch andere Wege, neue Hemmstoffe zu finden. Einige Verbindungen sind Derivate von synthetischen Verbindungen, die für industrielle Zwecke hergestellt werden, aber auch therapeutische Wirkung zeigen. 1930 entdeckte Gerhard Dogmagk, dass Prontosyl rubrum, ein Farbstoff, bakteriostatisch wirkt, und diese Entdeckung inspirierte Gertrude zur Entwicklung einer Verbindung, die auf den Purinweg abzielt
Kürzlich las ich einen Artikel über die Entdeckung der Anti-Tumor-Aktivität von PF-04691502. Der Artikel „PF-04691502, a potent and selective oral inhibitor of PI3K and mTOR kinases with antitumor activity“ wurde in der Zeitschrift Molecular Cancer Therapeutics 
 veröffentlicht;
In diesem Poster werde ich versuchen, die grundlegenden Informationen über PF-04691502 und die Anti-Krebs-Aktivität von PF-04691502 zusammenzufassen