FUNKTIONEN VON AR-42 GEGEN NEUROFIBROMATOSE TYP 2 NEUROFIBROMATOSE

EINLEITUNG

Histondeacetylasen sind Enzyme, die für die Entfernung von Acetylgruppen, die mit Lysinresten verbunden sind, verantwortlich sind. Diese Histondeacetylasen sind in der Lage, die Kondensation des Chromatins zu erhöhen und den Transkriptionsprozess zu unterdrücken. Darüber hinaus bewirken diese Histondeacetylasen epigenetisches Silencing. HDACs sind in der Lage, unabhängig von Histonproteinen Transkriptionsfaktoren, verschiedene Signalkomponenten und die Aktivität von Proteinen des Zytoskeletts zu beeinflussen. Daher sollte ein im Labor entwickelter Hemmstoff, der speziell gegen HDACs wirkt, in den Zellen verschiedene Eigenschaften aufweisen. Ein wichtiges Beispiel für einen solchen Inhibitor ist AR-42, der in der Tat in vivo gegen Krebs wirken kann

Ein wichtiges Merkmal von HDAC-Inhibitoren ist ihre hochspezifische Aktivität. Der HDAC-6-Inhibitor Vorinostat (SAHA) ist eines der wichtigsten Beispiele für solche Inhibitoren. AR-42 wurde in vivo und in vitro gegen bösartige B-Zellen eingesetzt. AR-42 ist ein Hydroxamsäurederivat mit angehängtem Phenylbutyrat und ist sehr wirksam gegen verschiedene Arten von Tumoren in fester Form. Es bewirkt eine Verringerung der Überlebensrate, der Bcl-xL- und p-Akt-Werte. Im Vergleich zu Vorinostat hat sich AR-42 als wirksamer in Bezug auf diese Proteine erwiesen. Seine Hauptwirkung besteht darin, die Apoptose auszulösen und das Wachstum von Tumorzellen zu kontrollieren. Daher hat sich AR-42 als wirksamer HDAC-Inhibitor bei B-Zell-Malignomen erwiesen;

Die chronische lymphatische Leukämie, allgemein als CLL bekannt, ist eine Adenopathie des lymphatischen Gewebes und der Zusammenbruch des Knochenmarks. Histon-Deacetylase-Inhibitoren wie Entinostat und Valproat sind für die Erhöhung der zytotoxischen Werte dieser Krebszellen verantwortlich. Diese Inhibitoren wirken direkt auf Caspasen und stimulieren so die Apoptose. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde AR-42 bei chronischer lymphatischer Leukämie untersucht und getestet und hat sich als sehr wertvoller Apoptoseinhibitor erwiesen

T-Zell-Malignome bei erwachsenen Menschen werden durch einen bestimmten Virustyp, HTLV-1, verursacht. Solche Lymphome werden auch als adulte T-Zell-Lymphome oder ATL bezeichnet. Diese spezifische Krebsart ist meist resistent gegen verschiedene Arten von chemischen Krebsmitteln. AR-42 löst in diesen Zellen die Apoptose aus und verhindert weiteres Wachstum und Proliferation. Neurofibromatose Typ 2 ist das Ergebnis einer autosomal dominanten Genmutation. Diese Gene führen zur Entwicklung verschiedener Schwannome und Meningeome in den vestibulären Regionen. AR-42 in einer Konzentration von 500 mM hemmt die Bildung von Schwannomzellen. Bei einer Konzentration von 1,5 µM hemmt es das Wachstum von Meningiomzellen. Seine Anwendung bewirkt einen Zellzyklusstillstand in der Gap-2-Phase, was die Apoptose stimuliert. In vivo wird der p-Akt-Spiegel ebenfalls durch AR-42 kontrolliert. Diese Ergebnisse zeigen also, dass diese Verbindung wirksam den Tod von Krebszellen durch Apoptose auslöst

Bei der Anwendung von AR-42, einem HDAC-Inhibitor, auf Hundezellen wurden Kit-Mutationen beobachtet. Es wurden drei Wirkungen nachgewiesen, nämlich die Hemmung des Wachstums, die Unterbrechung des Zellzyklus und die Stimulierung der Apoptose. Der grundlegende Mechanismus besteht in der Aktivierung von Caspase 7 oder Caspase 3, der übermäßigen Acetylierung der Histonproteine H3 und H4 und der Hochregulierung von α-Tubulin und p21;

SCHLUSSFOLGERUNG

Kurz gesagt, AR-42 ist im Vergleich zu Vorinostat ein stärkerer HDAC-Inhibitor und hat sich bei verschiedenen Krebsarten, insbesondere bei Leukämie, als wirksamer und wertvoller erwiesen. Dieser Inhibitor wird derzeit klinisch geprüft und scheint in Zukunft sehr vielversprechend für Blutkrebsarten wie die chronische lymphatische Leukämie zu sein;

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